A közelmúltban vált világossá, hogy a szervezetben zajló gyulladásos folyamatok kiemelt szerepet játszanak számos gyakori idegrendszeri kórkép, például a stroke, az epilepszia, a depresszió és a neurodegeneratív betegségek kialakulásában.

A „Janus-arcú” mikroglia

Az agyi gyulladásos folyamatokban főszerepet játszó sejttípusa a mikroglia, amelynek eddig nem volt teljesen tisztázva a különféle neurológiai kórképek kialakulásában betöltött ellentmondásos funkciója. Ennek egyik legfontosabb oka, hogy korábban nem álltak rendelkezésre olyan technológiák, amelyek segítségével megvalósítható lett volna a mikroglia szelektív manipulációja.

Dénes Ádám kutatócsoportjának (MTA Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézet) Rózsa Balázs kutatócsoportjával (MTA Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézet) együttműködve elsőként sikerült ötvöznie a mikrogliasejtek szelektív manipulációját olyan fejlett képalkotó technikák alkalmazásával, amelyek lehetővé teszik az agyban zajló gyulladásos folyamatok és a sérült idegsejtek aktivitásának vizsgálatát agyi károsodást követően.

A kutatók, akik munkájukat a Nemzeti Agykutatási Program, a Nemzeti Kutatási Fejlesztési és Innovációs Hivatal, illetve nemzetközi pályázatok, köztük a FP7 FET Open (3x3D Imaging) támogatásával végzik, kísérleteik során a mikrogliasejtek számára létfontosságú molekuláris útvonalat gátoltak, ami lehetővé tette a mikroglia eltávolítását az agyból, miközben az agy többi sejtje érintetlen maradt. Mivel a mikrogliasejtek részt vesznek az agy élettani folyamatainak szabályozásában, ugyanakkor a gyulladásos faktorok termelése révén az idegsejtek és agyi erek sérülését is okozhatják, nem volt világos, hogy a mikroglia hiányában mi történik majd az agyban kiváltott kísérletes stroke-ot követően. A funkcióképes mikrogliasejtek eltávolítását követően a stroke után kialakuló agyi károsodás mértéke nem várt módon több mint 60 százalékkal volt nagyobb, ám ezt a mikroglia újbóli megjelenésével vissza lehetett fordítani.

A megnövekedett agyi károsodásban szerepet játszó folyamatok megértéséhez a kutatók megvizsgálták, hogy miként befolyásolja a mikroglia eltávolítása a sérült idegsejtek aktivitását az agyban. Mivel az idegsejtek aktivitásának változásai kalciumtartalmuk mérésével nyomon követhetők, ráadásul a nagymértékű kalciumfelhalmozódás az idegsejtek visszafordíthatatlan károsodásának is az előjele, kétfoton-mikroszkópiás vizsgálatokkal és genetikusan kódolt kalciumindikátorok segítségével nyomon lehetett követni a stroke után megváltozott idegi aktivitásnak a mikroglia által szabályozott folyamatait.

Az MTA KOKI kutatói azt találták, hogy a mikroglia jelenléte feltétlenül szükséges ahhoz, hogy a sérült idegsejtek szabályozni tudják kalciumtartalmukat, és fenntartsák a megfelelő hálózati aktivitást a sérült agyban. Már közvetlenül az agy vérellátásának megszűnése után egyértelmű volt, hogy a mikroglia hiányában szabályozatlanná válik az idegsejtek kalciumválasza, ami a sérült neuronok korai halálához vezet. A mikroglia hiánya ugyanakkor nem befolyásolta a stroke után kialakuló vér-agy gát sérülésének mértékét.

A kutatók független vizsgálatokkal intakt agyszövetben is igazolták, hogy a mikroglia képes szabályozni az idegsejtek aktivitásának változásait. Emellett nagy felbontású, úgynevezett szuperrezolúciós mikroszkópia segítségével nanométeres pontossággal feltérképezték a mikroglia-idegsejt kapcsolatok kialakulását és változásait.

Új terápiák ígérete a stroke, az epilepszia, a Parkinson- és az Alzheimer-kór kezelésére

Az MTA Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézetben elvégzett kutatások eredményei azt mutatják, hogy a mikroglia-sejtek képesek az agyi gyulladásos folyamatok és az idegsejtek aktivitásának együttes szabályozására. Mivel a gyulladásos faktorok szerepét és a mikroglia megváltozott működését számos idegrendszeri betegség során kimutatták, várhatóan a fenti vizsgálatok eredményeinek olyan gyakori betegségekben is lehet majd jelentősége, mint a stroke, az epilepszia, az Alzheimer- vagy a Parkinson-kór. A mikroglia-idegsejt interakciók molekuláris folyamatainak megértése és szabályozása révén a jövőben megvalósulhat az idegsejtek kóros aktivitásának szelektív gátlása, ami az agyi károsodás csökkenését eredményezheti.

A multidiszciplináris kutatásoké a jövő

A fenti kutatások tanulsága az is, hogy a komplex idegrendszeri gyulladásos folyamatok megértése csak eltérő, de egymást kiegészítő tudományterületek összefogásával és legfejlettebb módszereik kombinálásával valósulhat meg. Dénes Ádám kutatócsoportjának a stroke, az agyi gyulladásos folyamatok és a mikroglia-idegsejt interakciók terén szerzett tapasztalatait és módszereit sikerült hatékonyan ötvözni a Rózsa Balázs és kutatócsoportja által kifejlesztett, új, nagy felbontású képalkotó technológiákkal, amelyek lehetőséget adnak az agyban zajló folyamatok valós idejű vizsgálatára. Nagy segítséget jelentett az is, hogy az amerikai Plexxikon cég kizárólag Dénes Ádám kutatócsoportja számára tette lehetővé, hogy kísérletes stroke-modellekben felhasználják az általuk szabadalmaztatott, a mikroglia szelektív eltávolítására alkalmas vegyületet. A kutatók a továbbiakban szeretnék feltárni a mikroglia-idegsejt interakciók molekuláris mechanizmusait és ezek szerepét további idegrendszeri betegségek esetén.

Az idegrendszeri betegségek világszerte hatalmas terhet jelentenek mind a társadalom, mind az egészségügyi ellátórendszerek számára. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) szerint a világ fejlett részén az agy betegségei felelősek a teljes betegségteher mintegy harmadáért, az uniós tagországok évente több mint 800 milliárd eurót fordítanak a neurológiai és pszichiátriai betegekre, ugyanakkor rendkívül kevés hatékony terápia létezik az idegrendszeri kórképek kezelésére. A problémát kizárólag a felfedezéseken alapuló új terápiák és megelőzési eljárások segítségével lehet érdemben enyhíteni. E felismerés jegyében kezdeményezte 2013-ban az Európai Unió a tízéves Human Brain Projectet, amely az agyműködés és az agyat érintő betegségek természetének megértését hivatott elősegíteni. A programban 24 ország 112 egyeteme, kutatóintézete, köztük az MTA Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézet (MTA KOKI) vesz részt. Magyarországon a felfedező kutatások, az innovációk ösztönzése céljából 2014-ben indult a kormány 12 milliárd forintos támogatásával a Nemzeti Agykutatási Program (NAP), amelynek elnöke Freund Tamás Agy díjas neurobiológus, az MTA alelnöke, az MTA KOKI igazgatója.